In 1977 kreeg Bob Marley last van een wondje aan zijn grote teen. Hij nam aanvankelijk aan dat het een voetbalblessure was maar toen de wond niet genas, werd de diagnose melanoom (huidkanker) onder zijn nagel gesteld.

Hij wilde de teen niet laten amputeren, omdat dat in strijd met zijn geloofsovertuiging was. De kanker sloeg vervolgens over naar zijn maag, zijn longen en zijn hersenen. In 1980 stortte hij tijdens het joggen in ten gevolge van een hersentumor.

Volgens dokters had hij niet langer dan drie weken meer te leven. Marley bekeerde zich terug tot het christendom en werd gedoopt door aartsbisschop Abuna Yesehaq van de Ethiopisch-orthodoxe Kerk in Kingston op 4 november 1980 met de naam Berhane Selassie (naar de Rastafari-Messias Haile Selassie). Bob stond er op verder te reizen voor zijn volgende concert.

Hij gaf zijn allerlaatste concert op 23 september in Pittsburgh, VS. Hierna werd hij te ziek om nog verder op te treden. Hij ging voor behandeling naar Duitsland, waar ook longkanker en maagkanker werden geconstateerd. Hij besloot terug te vliegen naar Jamaica om daar te sterven, maar kwam niet verder dan Miami waar hij op 11 mei 1981 overleed. Zijn lichaam werd bijgezet in een mausoleum in zijn geboortedorp.